1097'de Haçlılar, Antakya valisi Yağı-Siyan'ın hakimiyet bölgesine girerek,toplam olarak 600.000 kişiden oluşan muazzam ordusuyla 22 Ekim 1097'de Antakya surları önünde çadırlarını kurdular.
  Yedi ay on üç gün süren ve büyük bölümü açlık, yokluk, sefalet ve kanlı çarpışmalarla geçen kuşatma sonunda Haçlılar, kahramanlık, sabır ve askeri güçle yapamadıkları işi kurnazlıkla hallettiler ve kenti bir ihanet ile ele geçirme
planını yürürlüğe koydular.
  Antakya hakimi Yağı-Siyan'ın güvenini kazanmış, Ermeni asıllı bir muhtedi olan Firuz adında bir kumandan ile ilişki kurmayı başaran Bohemond, surlardaki üç kulenin savunulmasından sorumlu olan bu kişiye, tekrar Hıristiyanlığı kabul
etmek ve kentin ele geçirilmesinde işbirliği yapmanın karşılığı olarak çok büyük vaadlerde bulundu. Bohemond'un son güne kadar diğer haçlı liderlerine dahi duyurmadan yaptığı bu çok gizli haberleşme sonucunda Firuz, Bohemond'la
anlaşarak, kenti satmayı kabul etti ve rehin olarak oğlunu Bohemond'a gönderdi. 2 Haziran'ı 3 Haziran'a bağlayan gece gerçekleştirilmesi kararlaştırılan ve taktiği Firuz tarafından verilmiş olan ihanet planına göre; 2 Haziran'da bütün Haçlılar, başlarında Bohemond olduğu halde, Müslüman topraklarını istila etmeye gider gibi hareket ederek kamptan uzaklaşacak, gece yarısından sonra sessizce geriye dönerek, kendisinin koruduğu İki Kızkardeş Kulesi altına geleceklerdi. Firuz onları kulenin üstünde bekleyecek ve yukarıya tırmanmalarına yardım ederek surları aşıp kente girmelerini sağlayacaktı.
  Bohemond, bu planı ancak o gün Haçlı liderlerine açıkladı ve Kerboğa'nın Antakya'ya yardım amacıyla güçlü bir ordu ile yaklaşmakta olduğundan bahsederek, kuşatmayı kaldırmanın utanç verici ve tehlikeli olacağını, kenti zaptetmekten başka çareleri kalmadığını ve savaşın sadece silahla kazanılmayacağını söyleyerek Firuz'la vardığı mutabakatı nakletti. Bazı Haçlı liderlerinin, böyle bir yolun Haçlılar'a yaraşmayan şerefsiz bir çözüm olacağı şeklindeki itirazlarına rağmen, plan aynen uygulandı ve kararlaştırılan zamanda İki Kızkardeş Kulesi'nden Firuz'un sarkıttığı bir ip merdivenle kulenin
üstüne tırmanan küçük bir Haçlı birliği, yakındaki kuleleri de ele geçirdikten sonra, o civarda bulunan bir kapıyı açarak, dışarıda beklemekte olan kalabalık Haçlı grubunun içeriye sel gibi akmasını sağladı.
  Haçlılar, Rum ve Ermenilerin yardımı ile ele geçirdikleri bütün Türkleri, kadın ve çocuk ayırımı yapmadan öldürdüler. Bir gece içinde on binden fazla Antakyalı katledildi. Yapılan katliam sonunda 3 Haziran 1098'de akşam olurken Antakya'da hiçbir canlı Türk kalmamıştı. Seller gibi kan akan sokaklarda ve meydanlarda, ancak cesetler üzerinden atlayarak yürünebiliyordu.
  Bu tarihten dört gün sonra 7 Haziran 1098'de yardıma gelen Musul Emiri Kerboğa komutasındaki Müslüman ordusunu püskürten Haçlılar, bir süre Antakya'da kalarak kendilerine çeki düzen verdiler ve Kudüs seferi için hazırlıklarını tamamladılar. İstanbul'da Bizans İmparatoru Alexius'a, yemin etmek suretiyle vermiş oldukları söze rağmen Antakya'yı imparatora teslim etmediler ve Bohemond'un ilk hakimi olduğu Antakya Prensliği'ni kurdular.
  3 Haziran 1098 ile 18 Mayıs 1268 tarihleri arasında, yaklaşık yüz yetmiş yıl Antakya ve civarına hükmetmiş olan Antakya Prensliği, biri prenses olan (Costance 1131 - 1163) ve Antakya Prensi ünvanını taşıyan hükümdarlar
tarafından yönetilmiştir.
  1268'de saldırıya geçen Memluk Sultanı Baybars, Antakya'nın uzun süre direnmesine imkan vermedi ve surların Silpius'a yükselmeye başladığı bir noktadan kente girerek yağma ve tahrip etti. Kente giren Memlük askerleri
bütün erkekleri öldürerek büyük katliam yaptılar. Öldürülen 17.000 kişinin yanısıra 100.000 kişiyi esir aldılar. Böylece yüzyetmiş yıldan beri süren Antakya Prensliği halindeki son Hıristiyan hakimiyeti son buldu ve Antakya bir daha el
değiştirmemek üzere İslam hakimiyetine geçti.

 Antakya prenslerini meşgul eden meseleler arasında kaybedilmiş olan toprakları (Antakya Prensliği yanında Haçlılar tarafından kurulan Kudüs Krallığı, Urfa Kontluğu ve Trablusşam Kontluğu da bu hedefler içindeydi) tekrar İslam hakimiyetine almak amacını güden Danişmendoğulları, Artukoğulları, Dulkadiroğulları, Zengiler, Anadolu Selçukluları yanında İranlılar ve zaman zaman Türkmenler ve Ermeni kralları ile yapılan savaşlar, Bizans hakimiyetine direnme, diğer Haçlı devletleri ile münasebetler ve prensiliğin kendi içindeki iktidar çekişmeleri kayda değer olanlardır.
  Bu mücadeleler sırasında bazı Haçlı prensleri esir düşüp fidye karşılığı serbest kalırken, bazıları hayatlarını kaybettiler. Örneğin, 1101 yılında Sıvas Emiri Danışmendoğlu Melik Gazi Gümüştekin ile yaptığı savaşta Bohemond, yeğeni Richard de Salerne ile birlikte esir düşmüş ve yüzbin altın fidye karşılığı kurtulmuştur. 1149'da Haleb Atabegi nureddin Zengi ile yapılan mücadelede ise Antakya Prensi Raymond ölmüştür.
  Bizans'ın prenslik üzerindeki hakimiyet baskısı, Antakya prenslerinin zaman zaman güç duruma düştükleri bir diğer konudur. Örneğin, 1138 yılında İmparator Ioannes II ve 1159 yılında İmparator Manuel Antakya'ya girerek surlara imparatorluk bayrağını çektirmek suretiyle prenslerin bağlılıklarını kılıç zoru ile kabul ettirmişlerdir.
  Bu olaylar içinde en etkileyici olanı 1159'da imharator Manuel'in Antakya'ya girişinde, Antakya Hükümdarı  Renaud'un  imparatorunun atının yanında üzengisini tutarak yürümesidir.
  Kentteki en eski yapılardan olan St. Peter Kilisesi'nin 1112 yılında da  ayakta olduğunu, aynı yıl ölen Tancrede'nin bu kiliseye gömülmüş olmasından anlamaktayız.
  Abü'l Farac Tarihi'nde 1157 yılında vukubulan şiddetli depremler sonucunda bir çok Suriye kenti ile beraber Antakya'nın büyük bir kısmının harap olduğu yazılıdır. Aynı kaynakta, 1169 yılında 25 gün devam eden ve "Yeryüzü  deniz üzerinde bir  gemi  gibi sallandı" ifadesi kullanılan bir seri çok şiddetli depremin, Antakya'da büyük tahribata neden olduğu, bu olayda Büyük Rum Kilisesi (St. Peter Kilisesi olsa gerek)  ile Franklar'a ait Kusyana Kilisesi'nin hasar gördüğü, bu felaketten Meryemana Kilisesi ile George ve Mar Sawma oğlu kiliselerinin yıkılmadan kurtulduğu anlatılır. Bu depremde patrik ve rahiplerin bir çoğu hayatlarını kaybetmiştir.
  14 Temmuz 1098'de Bohemond, Antakya'nın Haçlılar'ın eline geçmesine yardım etmiş olan Cenevizliler'e, kentin içinde otuz ev (mağaza), St. Jean Kilisesi, bir pazar ve bir de çeşme verdi. Haçlılar döneminde batılı tüccarların kendilerini, artık Latinler'in hakim olduğu, yabancı olmayan topraklarda hissetmeleri, Haçlı soyluları ile yurttaş hatta silah arkadaşı olmalarından ötürü elde ettikleri huzur ve kolaylıklar sayesinde doğu-batı ticareti ilk başta çok  gelişti. Ancak Roupen'in 1216 yılında Ceneviz ve Pizzalı tüccarlar için koyduğu ağır vergiler ticari  aktivitenin sonradan yavaşlamasına neden olmuştur.
  Bu dönemde doğudan batıya gelen ticaret yolları Haleb'te ikiye ayrılır. Bir yol Antakya üzerinden denize ulaşırken, diğer yol Lazkiye'de nihayetlenirdi. Ticareti ellerinde tutan imtiyazlı Cenevizli tüccarlar ile Venedikli ve Pizzalı tüccarlar, doğunun cazip tüketim mallarının hemen her çeşidini, Asya'nın içlerine kadar gitmeden bu sahillerde bulabiliyordu.
  Suriye, doğudan gelen malların batıya aktarıldığı bir bölge olması yanında, kendi ziraat ve zanaat potansiyeli ile batının ihtiyacı olan  bir çok malı üretebiliyordu. Antakya, Sür ve Trablusşam, öteden beri ipek üretiminin belli başlı merkezleri idi. Antakya'da Haçlılar döneminde de çok güzel kumaşlar dokunduğu bilinmektedir. Bunlar kızılkök gibi tabii boyalarla renk verildikten sonra batıya sevk edilirdi. Musul'da işlenen sırmalı ve ipekli kumaşlara, Marco Polo zamanında Müslin (Musul işi) denmiştir. Batıya gönderilen mallar arasında Lübnan bağlarından elde edilen şaraplar, narenciye, incir, badem ve susam yanında Haçlılar'ın ilk defa bu topraklarda görüp tanıdıkları ve özsuyundan şeker yapmayı öğrendikleri şeker kamışı gibi tarım ürünleri de bulunuyordu.
  Anadolu'yu  ellerinde bulunduran Anadolu Selçuklu sultanlarının batımı tacirlere, özellikle Venediklilere tanıdığı imtiyazlar ve ticaretin canlı tutulması için gösterdikleri çabalar, Suriye'nin karayolu ile de İstanbul'a ve batıya bağlanmasına imkan vermekte idi. Antakya'dan yolculuğa başlayan kervanlar Belen Boğazını geçer, İskenderun Körfezi'ni dolaşır, Hıristiyan kralların elinde bulunan Kilikya'dan sonra  Konya üzerinden yollarına devam ederlerdi. Bu yollar üzerinde inşa  edilmiş  olan Kervansaraylar, Anadolu Selçuklularının ticaret hayatına verdikleri önemi gösteren delillerdir.
  XIII. Yüzyılda Haçlı devletlerinin yıkılmasından sonra Suriye, batılı tüccarlar için eski cazibesini kaybetti. Ticari ilişkilerde Şam ve Haleb eski  önemlerini korurken Beyrut, Venedikli tacirlerin en çok ziyaret ettiği limanlardan biri olmuştur.
  Haçlı seferleri ile başlayan ve sonra devam eden Ortodoks ve Katolik mücadelesi, doğu Hıristiyanlarının  İslam hakimiyetini tercih etmelerine neden olmuştur. Çünkü İslam hakimiyeti, her mezhebin kendi kuralları içinde ibadetini serbest bırakmakta, Hıristiyanlar üzerinde herhangi bir mezhep baskısı yapmamakta  idi.
  Hıristiyan alemindeki dört Ortodoks patriklik merkezinden biri Antakya'daydı. Diğerleri Kudüs ve İskenderiye'de bulunuyordu. İstanbul, cihan patrikliği olarak hepsinin üstünde idi. Rusya'daki beşinci patriklik daha sonra 1590 yılında kurulmuştur.
  Mısır, Filistin ve Suriye'nin Arap hakimiyetine girerek islam ülkeleri olmasından sonra, İskenderiye, Kudüs ve Antakya'nın tabi olarak Hıristiyan camiası içindeki önemleri azalırken, Roma ve İstanbul'un camia içindeki etkileri ve durumları giderek yükseldi. Antakya Osmanlı İmparatorluğu içinde yaşayan Hıristiyanların bağlı oldukları dokuz patriklik merkezinden biri idi. Günümüzde de Ortodoks Kilisesi'ne bağlı dokuz patriklik merkezinden bir Antakya'daydı.